摘要：北京市私自收养弃婴怎么才能改上户口 正规办理领养程序很难你可以找找关系然后办理一个出生证明入到你的名下就可以啦 免疫治疗丨免疫检查点抑制剂生物标志物之DDR 随着肿瘤免疫
北京市私自收养弃婴怎么才能改上户口
正规办理领养程序很难你可以找找关系然后办理一个出生证明入到你的名下就可以啦
免疫治疗丨免疫检查点抑制剂生物标志物之DDR
随着肿瘤免疫治疗时代的到来，免疫检查点抑制剂的研发和审批的进步，确保了免疫检查点抑制剂已经作为肿瘤治疗的新的有效方法之一。临床研究显示，单独使用PD-1抑制剂，只有20-40%的病人会对免疫治疗产生反应，医生很难知道免疫疗法是否对某个病人有效，如何筛选出这部分有应答的患者则是临床所面临及需要解决的问题。（经典型霍奇金淋巴瘤是一个例外，单独使用，有效率高达80%以上）
有没有生物标志物（Biomarker）能够预测对免疫检查点抑制剂的反应？开发生物标志物对于帮助患者分层以及预估患者是否对免疫阻断单独疗法有反应，是否需要组合疗法或者接受其他的治疗是必要的。
精准医学始于靶向治疗，免疫治疗从一开始就在思考能否利用靶向治疗开辟新的成功路径。就目前而言，免疫治疗已经开辟了通向精准治疗的各种路径。
目前，影响Immunecheckpointinhibitor（免疫检查点抑制剂）的有效生物标志物包括：PD-L1，MSI，dMMR，TMB，Neoantigen，HLA等，更多反映免疫疗效的生物标志物还在不断的研究与试验中。
今天我们聊聊DDR（DNADamageRepair，DNA***伤修复；有文献称为：DNADamageResponse，DNA***伤应答；也有文献写作：DNADamageResponseandRepair，DNA***伤反应与修复）基因。
DDR（DNA***伤修复）基因其实通过字面意思就可以理解，DNA***伤修复基因其实是人体DNA***伤修复机制中的重要参与者，当DNA由于各种原因造成***伤的时候，DDR基因可以对DNA***伤进行修复，它不是一个叫DDR的基因，而是一类具有DNA***伤修复功能的基因，所以DDR基因是一类基因的统称，比如：BRCA1，BRCA2，BLM，FANCA，TP53，RAD51C和MSH2基因等。
2018年，MSKCC的研究显示DDR是ICB的一个PotentialMarker，在转移性***路上皮癌（mUC）患者中，DDR基因的改变与接受PD-1/PD-L1免疫治疗疗效增加有关，最高有效率可达80%。
我们知道DNA是生物遗传信息的主要载体，其稳定性对于维持生物的机体健康具有至关重要的意义。在细胞的生命过程中，许多内源性因素如碱基的氧化、脱胺和外源性因素如紫外线、电离辐射、致癌化合物等都会导致DNA***伤。这时候机体就会启动DNA***伤修复机制，根据修复的途径，可将DNA***伤修复划分为DNA双链***伤修复[包括非同源重组末端链接（NHEJ）和同源重组（HR）两个修复途径及其他修复途径]、碱基切除修复（BER）、核苷酸切除修复（NER）、错配修复（MMR）等途径，DNA***伤修复基因（DDR）在DNA***伤修复机制中就起到很重要的作用。
其实，细心的读者会发现，我们常说的HRD（同源重组缺陷），dMMR（错配修复缺陷）只是DDR（DNA***伤修复）缺陷的一种形式。尤其在泌***系统肿瘤中，dMMR发生频率较低，DDR缺陷发生率却很高，其主要形式是D***（DNA双链***伤）修复机制缺陷。人类在2001年就已经发现超过125种DDR基因。
此图主要显示DNA修复通路中的主要传感器、信号和效应蛋白。D***（双链断裂）修复的路径在蓝色阴影区域（左半边），常见HR基因;S***（单链断裂）修复的路径在红色阴影区域（右半边），常见MMR基因。其中，*物研发的主要目标是红色标记的！
近期PD-1/PD-L1抑制剂（FDA批准的五种）不断被批准用于转移性***路上皮癌（metastaticUrothelialCarcinoma，mUC），尽管有效患者可获得持久疗效，但整体有效率相对较低，仅有15%~24%，mUC仍缺少ICB疗效的有效生物标志物。
转移性***路上皮癌（mUC）是一种比较特殊的癌种，首先，PD-L1的表达量并不适合作为mUC对ICB响应的一个Biomarker，其次，在用atezolizumab治（阿特珠单抗）治疗***路上皮癌的研究中，可以发现TMB-H与UC的ORR增加相关，但是，并不是THB-H就一定保证有响应，TMB-L就一定排除没有响应，所以TMB可能在UC中，可能也不是一种很好的Biomarker。
***路上皮癌通常多伴有复杂的基因改变，如体细胞基因水平的DDR缺陷。DDR基因突变导致TMB-H、肿瘤浸润淋巴细胞增加、对含铂方案化疗的疗效提高（晚期膀胱癌/***路上皮癌生存期延长）。因此，DDR突变可能与PD-1/PD-L1抑制剂治疗mUC的疗效相关。
MSKCC对60例参与PD-1/PD-L1抗体治疗的***路上皮癌患者进行前瞻性试验，此项研究采用了FDA批准的MSK-IMPACT平台检测，检测使用该平台三个版本中的一种版本进行检测分析（由于研究时间关系，2014.04-2016.12，一共使用了三个版本，一个是341基因，包含全外显子和内含子；一个是410基因全外显子+内含子；另一个是最新的468基因全外显子+内含子），检测免疫治疗前样本的目标区域全外显子（内含子）。
虽然研究版本不同，基因数目不一样，但是三个版本都包含34个DDR相关基因（34个基因来源于PubMed检所/NCBI数据库/生物系统数据库），造成功能缺失改变定义为有害突变，如缺失、无义突变、移码突变、剪接突变。对于错义突变的有害性推定，主要是基于COSMIC数据库里体细胞突变注释，算法确定的高频热点突变以及OncoKB数据库的突变成瘤性注释。在以前的工作基础上，保守解旋酶结构域内或附近的ERCC2突变被认为是有害的。然后分析DDR突变与客观缓解率（ORR）、PFS和OS间的关系。
60例患者中，确定DDR基因有害突变/可能有害突变的患者有28例（47%），其中DDR基因有害突变为13例（22%），DDR基因可能有害突变的占15例（25%）。
携带DDR突变的患者（28例），有效率为67.9%，无DDR突变（32例）的患者，有效率为18.8%（P。更进一步区分，携带有明确致病性DDR突变的患者（13例），有效率为80%；携带怀疑致病性DDR突变的患者（15例），有效率为54%；无DDR突变的患者（32例），有效率为19%，差异显著（P
中位随访19.6个月（记录在案40例，***34例），整组患者中位PFS和OS分别为4.5个月和15.8个月。有害DDR突变中位PFS未达到，12个月时PFS率56.6%。对DDR突变意义未知和无DDR突变患者中位PFS分别为15.7个月和2.9个月。有害DDR突变较无DDR突变PFS显著改善（HR，0.20，P＜0.01），但是DDR突变意义未知患者PFS有改善趋势（HR，0.44，P=0.062）。有害DDR突变中位OS未达到，12个月时OS率71.5%。DDR突变意义未知和DDR无突变患者中位OS分别为23.0个月和9.3个月。
整体上，在28例（46.7%or47%）患者中共发现77种DDR基因突变，在15例（25%）患者中发现27种有害DDR突变。最常见DDR基因突变为ATM(n=7)，POLE(n=3)，BRCA2、ERCC2、FANCA和MSH6均为2例。致病性胚系DDR基因突变2例（1例为MSH2，1例为CHEK2和BRCA1）。27种有害DDR突变包括基因双链断裂检测（n=8）或修复（n=7），错配修复（MMR，n=5）、核苷切除修复（n=3）。
A：所有DDR突变基因；B，DDR基因有害突变。D***:doublestrandbreak;MMR:mismatchrepair;NER:nucleotideexcisionrepair。
通过下图标记的红框可见，DDR的突变状态与TMB显著相关，DDR基因有害突变的TMB中位值在19.4；DDR基因可能有害突变的TMB中位值在10.2；DDR基因没有突变的TMB中位值仅在5.72。
通过红框可见，DDR的突变状态与TMB显著相关，DDR基因有害突变的TMB中位值在19.4；DDR基因可能有害突变的TMB中位值在10.2；DDR基因没有突变的TMB中位值仅在5.72。
DDR基因突变可能导致肿瘤突变负荷增加、肿瘤淋巴细胞浸润增加、对PD-1/PD-L1反应性提高、***路上皮癌生存期延长。因此，识别***路上皮癌患者中存在DDR缺陷相关基因突变对于治疗具有较强的指导作用。
本次MSKCC对于DDR的研究提出了几点*限性的观点，有利于理性看待DDR基因突变与ICB疗效的关系：
第一，这是一项回顾性分析前瞻性的数据，所选患者预后良好加上延长随访，这可能是观察到ORR更高的原因；
第二，MSK-IMPACT的方法不能全部检测已知所有的DDR基因，其他的低频率DDR基因也可能有助于改善临床反应；
第三，很多错义突变不影响蛋白功能，可能造成DDR突变状态与疗效间关系的偏移；
第四，DDR突变状态不同导致功能改变存在异质性，需要个体化的分析；
第五，这项单中心的研究，是MSKCC对于参加MSK-IMPACT肿瘤测序研究的患者进行研究的，而不是所有全部参与PD-1/PD-L1治疗的患者，可能会产生选择性偏差。
2015年，E.R.Plimack研究结果显示：DDR相关基因（ATM，RB1和FANCC）改变的膀胱癌患者，接受术前新辅助化疗（AMVAC／DDGC）能够获得更高的疾病缓解率、PFS以及OS。上述三种基因至少任一发生突变对于新辅助化疗疗效预测敏感性为100%，特异性为87%。
在AMVAC患者中，ATM/RB1/FANCC基因突变能够预示更好的PFS（p=0.0085）以及更好的OS（p=0.007）；在验证集中也有能够改善PFS（p=0.01018）和OS（p=0.0545）的倾向。
2017年，JonathanE.Rosenberg研究结果显示：DDR基因状态与接受铂类治疗的***路上皮癌患者的PFS和OS相关。
在PFS方面，DDR体细胞突变（DDRalt）组的中位PFS为9.3个月，显著长于DDR野生型（DDRwt）组的中位PFS的6个月；
在OS方面，DDR体细胞突变（DDRalt）组的中位OS为23.7个月，显著性长于野生型（DDRwt）组的中位OS的13个月。
A：PFS关系，DDR体细胞突变（DDRalt）组的中位PFS为9.3个月，显著长于DDR野生型（DDRwt）组的中位PFS的6个月；B：OS关系，DDR体细胞突变（DDRalt）组的中位OS为23.7个月，显著性长于DDR野生型（DDRwt）组的中位OS的13个月。
来自：paul2020>《肿瘤转移的研究思路》
决定用电器电压的因素是什么
变压器物理选修3-4
有关电子元器件和芯片方面的知识？
芯片如果把中央处理器CPU比喻为整个电脑系统的心***，那么主板上的芯片组就是整个身体的躯干。对于主板而言，芯片组几乎决定了这块主板的功能，进而影响到整个电脑系统性能的发挥，芯片组是主板的灵魂。芯片组（Chipset）是主板的核心组成部分，按照在主板上的排列位置的不同，通常分为北桥芯片和南桥芯片。北桥芯片提供对CPU的类型和主频、内存的类型和最大容量、ISA/PCI/AGP插槽、ECC纠错等支持。南桥芯片则提供对KBC（键盘控制器）、RTC（实时时钟控制器）、U***（通用串行总线）、UltraDMA/33(66)EIDE数据传输方式和ACPI（高级能源管理）等的支持。其中北桥芯片起着主导性的作用，也称为主桥（HostBridge）。芯片组的识别也非常容易，以Intel440BX芯片组为例，它的北桥芯片是Intel82443BX芯片，通常在主板上靠近CPU插槽的位置，由于芯片的发热量较高，在这块芯片上装有散热片。南桥芯片在靠近ISA和PCI槽的位置，芯片的名称为Intel82371EB。其他芯片组的排列位置基本相同。对于不同的芯片组，在性能上的表现也存在差距。除了最通用的南北桥结构外，目前芯片组正向更高级的加速集线架构发展，Intel的8xx系列芯片组就是这类芯片组的代表，它将一些子系统如IDE接口、音效、MODEM和U***直接接入主芯片，能够提供比PCI总线宽一倍的带宽，达到了266MB/s；此外，矽统科技的SiS635/SiS735也是这类芯片组的新军。除支持最新的DDR266，DDR200和PC133SDRAM等规格外，还支持四倍速AGP显示卡接口及FastWrite功能、IDEATA33/66/100，并内建了3D立体音效、高速数据传输功能包含56K数据通讯(Modem)、高速以太网络传输(FastEthernet)、1M/10M家庭网络(HomePNA)等。芯片的应用与PCR技术一样，芯片技术已经开展和将要开展的应用领域非常的广泛。生物芯片的第一个应用领域是检测基因表达。但是将生物分子有序地放在芯片上检测生化标本的策略是具有广泛的应用领域，除了基因表达分析外，杂交为基础的分析已用于基因突变的检测、多态性分析、基因作图、进化研究和其它方面的应用，微阵列分析还可用于检测蛋白质与核酸、小分子物质及与其它蛋白质的结合，但这些领域的应用仍待发展。对基因组DNA进行杂交分析可以检测DNA编码区和非编码区单个碱基改变、确失和插入，DNA杂交分析还可用于对DNA进行定量，这对检测基因拷贝数和染色体的倍性是很重要的。用于DNA分析的样品可从总基因组DNA或克隆片段中获得，通过酶的催化掺入带荧光的核苷酸，也可通过与荧光标记的引物配对进行PCR扩增获得荧光标记DNA样品，从DNA转录的RNA可用于检测克隆的DNA片段，RNA探针常从克隆的DNA中获得，利用RNA聚合酶掺入带荧光的核苷酸。对RNA进行杂交分析可以检测样品中的基因是否表达，表达水平如何。在基因表达检测应用中，荧光标记的探针常常是通过反转录酶催化cDNA合成RNA，在这一过程中掺入荧光标记的核苷酸。用于检测基因表达的RNA探针还可通过RNA聚合酶线性扩增克隆的cDNA获得。在cDNA芯片的杂交实中，杂交温度足以除DNA中的二级结构，完整的单链分子（300-3000nt）的混合物可以提供很强的杂交信号。对寡核苷酸芯片，杂交温度通常较低，强烈的杂交通常需要探针混合物中的分子降为较短的片段（50-100nt），用化学和酶学的方法可以改变核苷酸的大小。不同于DNA和RNA分析，利用生物芯片进行蛋白质功能的研究仍有许多困难需要克服，其中一个难点就是由于许多蛋白质间的相互作用是发生在折叠的具有三维结构的多肽表面，不像核酸杂交反应只发生在线性序列间。芯片分析中对折叠蛋白质的需要仍难达到，有以下几个原因：第一，芯片制备中所用的方法必需仍能保持蛋白质灵敏的折叠性质，而芯片制备中所有的化学试剂、热处理、干燥等均将影响到芯片上蛋白质的性质；第二，折叠蛋白质间的相互作用对序列的依赖性更理强，序列依赖性使得反应动力学和分析定量复杂化；第三，高质量的荧光标记蛋白质探针的制备仍待进一步研究。这些原因加上其它的问题减慢了蛋白质芯片检测技术的研究。自从1991年Fodor等人［1］提出DNA芯片的概念后，近年来以DNA芯片为代表的生物芯片技术［2～6］得到了迅猛发展，目前已有多种不同功用的芯片问世，而且，有的已经在生命科学研究中开始发挥重要作用.所谓的生物芯片即应用于生命科学和医学领域中作用类似于计算机芯片的器件.其加工制作采用了像集成电路制作过程中半导体光刻加工那样的缩微技术，将生命科学中许多不连续的过程如样品制备、化学反应和检测等步骤移植到芯片中并使其连续化和微型化，这与当年将数间房屋大小的分离元件计算机缩微到现在只有书本大小的笔记本计算机有异曲同工之效.这种基于微加工技术发展起来的生物芯片，可以把成千上万乃至几十万个生命信息集成在一个很小的芯片上，对基因、抗原和活体细胞等进行测试分析，用这些生物芯片所制作的各种不同用途的生化分析仪和传统仪器相比较具有体积小、重量轻、成本低、便于携带、防污染、分析过程自动化、分析速度快、所需样品和试剂少等诸多优点.目前生物芯片已不再*限于基因序列测定和功能分析这样的应用，新派生的一批技术包括：芯片免疫分析技术［7］、芯片核酸扩增技术［8～10］、芯片精虫选择和体外受精技术［11，12］，芯片细胞分析技术［13］和采用芯片作平台的高通量*物筛选技术［14］等.这类仪器的出现将为生命科学研究、疾病诊断和治疗、新*开发、生物器战争、司法鉴定、食品卫生监督、航空航天等领域带来一场革命.因此，***总统克林顿在1998年1月的国情咨文演讲中指出：“在未来的12年内，基因芯片将为我们一生中的疾病预防指点迷津”.另外，***商界权威刊物Fortune［15］对此作了如下阐述:“微处理器在本世纪使我们的经济结构发生了根本改变，给人类带来了巨大的财富，改变了我们的生活方式.然而，生物芯片给人类带来的影响可能会更大，它可能从根本上改变医学行为和我们的生活质量，从而改变世界的面貌”.由于生物芯片技术领域的飞速发展，***科学促进协会于1998年底将生物芯片评为1998年的十大科技突破之一［16］.现在，生物芯片已被公认将会给下个世纪的生命科学和医学研究带来一场革命，并已成为各国学术界和工业界所瞩目并研究的一个热点.生物芯片研究状况本世纪50，60年代以来，微电子技术的迅猛发展使其相关领域也取得了长足的进展，出现了一些新的研究方向，如微机电系统、微光学器件、微分析系统等.这些技术在生物、化学和医学等领域也得到了较广泛的应用，各种生物传感器和微型分析仪器相继出现，如芯片毛细管电泳仪，气体传感器及用于观察单个神经元细胞生长情况的仪器等.1991年Affymax公司Fodor领导的小组对原位合成制备的DNA芯片作了首次报道［1］.他们利用光刻技术与光化学合成技术相结合制作了检测多肽和寡聚核苷酸的微阵列（microarray）芯片.用该方法制作的DNA芯片可用于*理基因组学研究与基因重复测序工作.这一突破性的进展使生物芯片技术在世界范围内开始得到重视.随着近些年来各种技术的进步，生物芯片的应用范围不断扩大，科学家们采用微电子工业及其他相关行业的各种微加工技术在硅、玻璃、塑料等基质上加工制作了各种生物芯片.***依靠其强大的科技能力和经济实力，在该领域的研究开发中处于领先位置，先后已有几十家生物芯片公司成立，开发出了近20种生物芯片，部分已投入研究应用.在DNA芯片的研究过程中，很多公司都开发了具有自身特色的技术.最早涉足该领域的Affymetrix公司已开发了多种基因芯片，部分芯片已投入商业应用，如用于检测HIV基因与p53肿瘤基因突变的芯片，还有用于研究*物新陈代谢时基因变化的细胞色素p450芯片.Hyseq公司开发的薄膜测序芯片采用的方法不是在未知序列的DNA片段上做荧光标记，而是在已知序列的探针上做标记，每次用不同的探针去与未知序列的DNA片段杂交，通过检测荧光得知杂交的结果，最后利用计算机处理实结果，组合出待测DNA片段的序列.Synteni公司（现已为IncytePharmaceutical并购）研究了一种用玻璃作载体的DNA芯片，利用两种不同的荧光标记物，可同时在芯片上检测正常的信使RNA与受疾病或*物影响后的信使RNA的表达情况.Nanogen公司采用电场以主动出击的方式来操纵芯片上的DNA片段进行杂交，使其系统的反应速度比一般的让DNA随机扩散寻找固化杂交探针的被动式检测更快，使检测时间可减少到几十或几百分之一.ClinicalMicroSensors（CMS）公司正在开发一种非荧光检测芯片，利用电信号来确定DNA杂交中有无失配的情况.除了上述公司外，***一些著名大学如斯坦福大学、宾夕法尼亚大学、加利福尼亚大学伯克利分校、麻省理工学院、橡树岭***实室等一些大学和***实室也在进行生物芯片的研究.欧洲一些***的公司和大学同样也已涉足该领域并取得了明显的成就，***有几家公司报道了他们的研究结果.最近，我国的清华大学、复旦大学、东南大学、军事医学科学院和***科学院等机构也开始了这方面的研究工作，如果各方面重视、组织得当、加大资金投入力度、重视知识产权的保护，相信不久的将来在该领域中我国也会占有一席之地.希望采纳
医学词汇“DDRcascade”怎么翻译比较合适？DDR为DNAdamageresponse.
中文翻译：DNA***坏响应计算机辅助菌株筛选与发展工程
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【海普周报】深度解析DNA***伤修复（DDR）通路-免疫治疗预测的潜在Biomarker_Repair
原标题：【海普周报】深度解析DNA***伤修复（DDR）通路-免疫治疗预测的潜在Biomarker
>>>DNA***伤修复（DDR）通路：
除部分微生物外，生物体最重要的遗传物质是DNA，DNA的完整性影响着生物体遗传信息传递的准确性。在人机体内，时常存在DNA***伤（DNADamage）。内源因子（例如，复制错误、氧化脱氨和活性氧物质）和外源因子（例如UV光和辐射）可引起DNA化学结构或编码特性出现异常，从而形成DNA***伤，进而对基因组的复制和转录造成影响。如果DNA***伤得不到及时修复，细胞将经历细胞周期停滞，衰老或程序性细胞***，就会对机体造成威胁，甚至会导致疾病的发生，如肿瘤发生过程中DNA修复功能会发生缺陷并破坏基因组的稳定性。在正常情况下，人体具备修复DNA***伤的能力，即DNA修复（DNARepair）。
目前部分肿瘤患者也是通过该机制利用DNA***伤*物来进行治疗的，如许多化疗*物和放射治疗的机制是破坏肿瘤细胞DNA；有的靶向治疗*物（PARP抑制剂）通过修复DNA功能缺陷来产生合成致死效应。（注：合成致死是当两个基因分别发生突变时仍保持细胞活力，但当它们的功能同时受到抑制时会导致细胞***）
DNA修复过程涉及4个步骤：
当DNA出现***伤时，***伤位点会被识别并可修复，然后受***的碱基被移除，***伤位点经过加工后准备接受新的碱基，紧随其后的是再合成，产生新的核苷酸补位，最后重建DNA螺旋结构。其中一些蛋白/酶参与其中（见图1），共同构建了这种有效的保护机制，在维护遗传信息稳定性的同时，保证了遗传物质的保护和留存。
因此，在面对人类健康重大威胁之一的肿瘤，理解DNA修复的分子机制、癌症如何逐渐改变DNA的修复过程以及如何利用这些过程杀死癌细胞显得尤为重要。
DNA修复过程涉及很多条通路，我们统称为DNA***伤修复系统（DNADamageResponseorDNADamageRepair,DDR）通路（见图2）。这些通路之间存在交互作用，参与这些通路的许多蛋白质直接或间接影响其他的DNA修复通路，DNA修复蛋白通常的作用机制并不明确，而且在肿瘤发生时可以变更。
图2DNA***伤中涉及的细胞信号传导通路及该通路中具有治疗可操作性的特定靶点
DDR系统包括八个通路：
其中非同源末端连接通路（NHEJ）和同源重组修复通路（HRR）都是修复DNA双链断裂（D***）的，当检测到D***时，哪条通路被激活取决于许多因素，如细胞周期阶段进展、DNA***伤信号通路和检查点激活、修复难度水平、受***的DNA结构端等。DDR系统中几个重要的通路（MMR、BER、NER、HRR、NHEJ）genelist和相关介绍可见图3~7.
DDR系统对于保持基因组完整性至关重要，因此，该系统中的突变可能诱导超突变表型。既往研究表明，两种特殊性质的DDR途径[MMH（MLH1、MSH2、MSH6和PMS2）和BER（POLE）]的基因缺陷导致了ICB（免疫检查点阻断）的持久临床效益。患有ICB的黑色素瘤患者通常在HRR途径中的主要基因BRCA2中携带突变。
另一项研究（TeoMY,etal.2018）显示，参与DDR通路的34个基因的有害改变，其患者表现出较高的TMB水平，并改善了***路上皮癌中ICB治疗的临床结果。然而，参与这些研究的DDR基因数量是有限的，并且大多数其他DDR基因研究很少。此外，由于不同DDR途径之间的相互作用，应检查不同DDR通路对TMB的贡献权重，但迄今为止还没有很好地建立。
在上一期我们提到基于T细胞的癌症免疫检查点抑制剂疗法，临床工作者提出并研究了肿瘤PD-L1表达、突变率和肿瘤新抗原负荷等生物标志物来预测免疫抑制剂的临床获益，但这些生物标志物在患者分层上并不绝对，不能绝对的将ICB治疗获益和不获益患者区分开，因此探寻ICB治疗的预测性标志物有助于精准筛选ICB获益人群或是免疫治疗人群的精准分层。
2018年11月15日，来自***医学科学院北京协和医学院肿瘤医院肿瘤内科分子肿瘤学***重点实验室的王洁教授团队，在CancerResearch上发表了关于DDR通路指导免疫治疗的研究。该团队回顾性地利用数据库（如TCGA、ICGC）的多组学数据（WGS/WES/RNAseq/Neoantigen）和临床研究中的临床疗效（ORR/DCB/PFS/OS）（见表1）数据，分析了DDR通路中的基因突变与TMB、NAL（新抗原负荷）和免疫治疗疗效预测的关系。
表1***医学科学院王洁教授团队研究的数据源
研究团队将：
（1）DDR通路突变被定义为DDR通路的基因中其基因编码区域的任何非同义突变，包括错义突变、无义突变、插入/缺失和剪接突变；
（3）TMB高低评判：TMB计算纳入基因编码区域中所有体系非同义突变；基于四分位法将TMB或NAL划分为高或低，其数值中偏大的四分之一部分被定义为高；
研究发现：
左图：co-mut+或MSI-H患者的比例；
右图：不同的共突变和MSI状态组合中肿瘤突变负荷的比较
研究团队采用GSEA方法分析了co-mutation与免疫调节因子的关系。结果显示：与co-mut-相比，co-mut+的患者其免疫调节因子显示出更高的mRNA表达水平，这些免疫因子包括免疫检查点（PD-L1和LAG3）、肿瘤免疫微环境（IL1B，IL6和PTGS2）、T效应因子和IFNγ相关特征（INFG，CXCL9，CXCL10，CXCL11，EOMES，GZMB，GBP1和STAT1）和T细胞受体相关基因（CD8A，CD3G，CD3D，IKZF3和TIGIT）。提示co-mut+患者可能具有更高的免疫原性，对免疫治疗更敏感。
注：基因集富集分析（GeneSetEnrichmentAnalysis,GSEA）的基本思想是使用预定义的基因集，通常来自功能注释或先前实验的结果，将基因按照在两类样本中的差异表达程度排序，然后检验预先设定的基因集合是否在这个排序表的顶端或者底端富集，基因集合富集分析检测基因集合而不是单个基因的表达变化，因此可以包含这些细微的表达变化，预期得到更为理想的结果。
研究团队进一步研究了共同突变状态与ICB临床结果之间的关系。
该回顾性研究证明了DDR系统中HRR-MMR和HRR-BER通路中共突变的存在与更高的TMB、NAL和免疫调节相关基因的表达相关，并且是ICB治疗的潜在预测生物标志物。DDR系统中共同突变状态可能能够识别从ICB治疗中获益的患者群体，而不管PD-L1表达和TMB状态如何。
目前研究者能够明确DDR系统中的基因功能性突变降低了基因组的稳定性，但还尚不清楚DDR通路对基因组稳定性的贡献权重以及通路之间的相互作用如何影响临床研究结果，更多的前瞻性临床研究有待进一步的开展。
注：以上内容根据笔者自己的理解进行整理，若有疏漏异议，欢迎大家留言指正。
参考文献：
(2)TeoMY,SeierK,OstrovnayaI,etal.AlterationsinDNAdamageresponseandrepairgenesaspotentialmarkerofclinicalbenefitfromPD-1/PD-L1blockadeinadvancedurothelialcancers[J].ClinOncol2018;36:1685-94.
讨论：在DDR系统中，HRR通路是经常被提到的通路，其中PARP抑制剂已被广泛用于治疗家族性乳腺癌和其他有BRCA样特征的癌种，那么其抑制的蛋白PARP1具有什么功能呢？
每周一8:00
荣誉资质：***高新技术企业、广东省肿瘤液体活检工程技术中心、深圳市博士后创新实践基地、***肺癌防治联盟深圳肺癌防治分中心、CSCO团体会员、NVIDIAInceptionProgram项目成员、先后92次通过卫生部临检中心、欧洲分子遗传实验质控网EMQN及***CAP认证等国内外室间质评项目返回搜狐，查看更多
责任编辑：
学术成果|北京大学肿瘤医院&仁东医学合作研究：DDR通路突变与结直肠癌肝转移预后及术前化疗响应的相关性
2021年3月21日，北京大学肿瘤医院肝胆胰外一科主任邢宝才教授团队文章“MutatedDNADamageRepairPathwaysArePrognosticandChemosensitivityMarkersforResectedColorectalCancerLiverMetastases”正式发表于FrontiersinOncology杂志（IF:4.848），该研究显示了DNA***伤修复（DDR）通路在结直肠癌肝转移（CRLM）术后生存及术前化疗响应分层方面的重要意义。仁东医学研究院在该研究中参与了靶向测序、研究设计、数据分析与整理等工作。
大约50%的结直肠癌患者在疾病期间会出现转移，以肝转移最为常见。在结直肠癌肝转移（CRLM）患者接受肝***病灶切除术后，仍有50%～75%患者术后2年内会出现复发。DNA***伤修复（DDR）信号通路的缺乏可能是导致结直肠癌的遗传不稳定和肿瘤发生的原因。然而，肝切除术后，突变的DDR信号通路与CRLM预后的相关性尚未得到充分研究。
本研究为了探索突变的DDR通路与存活率和术前化疗反应之间的潜在相关性，收集了146个CRLM患者的肿瘤组织用于620基因的NGS测序，包括7个DDR通路中的68个基因，以及相应的临床数据。分析显示，146名患者中有137名（93.8%）在DDR通路中发生至少一个突变基因。与野生型相比，剪辑切除修复（BER），范可尼贫血（FA），同源重组（HRR）和错配修复（MMR）通路的突变与较差的总体存活率显着相关（P关于仁东医学研究院
仁东医学研究院隶属于仁东生物医学集团，秉承“聚焦垂直瘤种，助力临床决策”的目标，致力于生物医学科学研究及产品技术创新。研究院是由相关专业教授、国内外知名学者、研究人员组成的学术研究机构，也是仁东医学的重要科研基地，围绕公司的战略目标及业务布*，开展相关科研活动，并培养创新生命医学科学人才。
研究院设有“两***会五中心”——分别是学术***会、伦理***会、医学数据中心、肿瘤遗传中心、临床转化中心、技术研发中心、*物研发中心，在学术***会的带领下，各中心专注在各细分领域的研究上，团队成员自研究院成立以来，发表文章近20篇。仁东医学研究院已建立起一支以国内外知名学科领军人物和学科带头人为核心，年龄、知识结构合理，学术专长互补的科研队伍。目前的团队包括教授、副教授，以及硕/博士研究生共计20余名。
希尔博士介绍DDRprime完美修护复方精油（视频）
大卫.希尔博士Dr.DavidHill,D.C简介：
首席医学顾问科学顾问团**
学历：脊骨神经学博士德克萨斯州╱达拉 斯派克脊骨神经医院。
经历：爱达荷州圣玛丽市全科医师；专研精油在基层医学的用途。
现任：
佛罗里达州大西洋大学—精油与疼痛管理研究；
佛罗里达州迈阿密大学—精油对关节炎症消炎的疗效研究；
路易斯安那州欧赔娄厦市总医院—精油对重症病人护理疗效研究的咨询顾问；
纽约州艾米威尔市布罗劳恩医护康复中心—精油对老年痴呆症医护研究的咨询顾问。
希尔博士是在综合医学领域上，应用特别专门技术的精油权威专家。一直为居家自我保健方式寻找可行方案，致力于自然医学研究，并专注于精油在医治疾病上的效果。
希尔博士讲述DDR完美修护复方：
实际上我对我们今天要谈到的主题非常兴奋，我们要非常专注于我们将进行的讨论。特别是有关精油的生物学，我要先说明一个概念，这个概念是要了解精油已经进步了多远。
我们可以用许多不同的方法来总结，但有三点与我们今天所要讨论的最有关联：
如果在我可以对健康有更详细的了解，我们将会有更大的影响力，能够较先前具备更强大，且更流行的方式来支持我们的健康。所以，所有的细胞都需要这三个要素。
细胞需要能量，我们谈的是新陈代谢的能量，细胞的新陈代谢不只谈的是细胞如何产生能量，还包括细胞如何产生本身可以消耗和使用的能量。那是一项重要，关键的要素。
我刚刚提醒大家，这是为何我们有终生活力套装，这是能够支持细胞所需的能量的主要目的之一。
另一项是所有细胞所需的，如我们今天要谈的有关如何提供细胞连续性的保护，我们的确需要特别的保护。我们需要细胞有关的免疫反应，我们需要它们来抵抗时时对着我们而来的病原微生物。
因此，我们需要有每日加强身体能力来保护自己的对策。当然，免疫力就是大家所拥有的，而且我们了解精油和营养是非常适合。而且可以帮助我们做到这些的。
在细胞当中，我要谈到一个非常特殊的反应，被称为“DNA***伤反应”，这是当细胞受***或任何原因受***时，身体对DNA的天然能力，我们都会具备那个，对吗？我们随时在某种程度上都有受***的DNA。这是为何我要讨论这个的原因，因为他非专属于个人的，他也非只发生在某个族群，或者只有你有此种症状或者此种疾病。事实上每个人都会遇到，我们的DNA以三种主要方式***伤。很多影响因素，但三种主要的类别之一是营养不良，我想每个人都会同意，我们的生活形态、各种模式的营养不良息息相关。
此外细胞发炎是主要的因素，发炎与来自氧化的压力，两者互为因果。哪一种是慢性呢？这不只是身体的正常机制，也可以是来自于外在的影响，我们暴露在许多外在引发的外源性因素。
我们所需专注的最后一件事就是***素，特别是当我们谈到DNA时，这是另一个因素。意思是，贾斯汀，如你所说，每个人都有这样的暴露，因此一旦身体受***，身体需要有可以修复或消灭DNA的处理过程，体内细胞可以是一点接着一点来处理，但可以肯定的是每个人都正在进行处理。因此让我们来看看当DNA受***时会发生什么事？
我们有两种主要的选择，身体受***时的两种主要的功能。一个是DNA本身进行修复，此过程涉及到许多辅助因子，我们必须有良好的营养。我们需要足量及各种形式的养分，除此之外，对于受***的DNA，另一个选项就是细胞毁灭。
如果细胞无法被修复，那么身体可选择消灭此细胞。有点像免疫反应，因为你要保护身体。这件事变得重要的原因是：当一个细胞受***，不论原因为何、如何受***不重要，我们甚至不需要找出为何细胞受***的原因，我们只需要接受，我们的细胞确实受到某些原因的攻击，使得有些细胞受***，我们需要此种反应。
因为如果任其发展，那么我们将更容易感染疾病和生病。对于健康，我们所要做的很大部分应该是此种预防模式。我们会在这里试着缩小范围，就是我们要如何预防或支持身体的正常处理程序。
在细胞受***时，要进行修复或者消灭细胞，这是DNA***伤反应的整个架构，从字面上来看，当一个细胞受***，它痉挛修复的过程，一种信号程序。如你愿意的话，很快发生于身体上。像是一种化学传信系统说出：”我要被修复“。
如果身体可以做到，那就没有问题，细胞将被修复。如果在短时间内，有人估计也许是24-48小时，如果那个细胞无法得到修复，那么新的化学传信系统将被诱导说出：“我需要被摧残，我需要被消灭，我无法被修复”这是身体自我保护的方式。
特别是在细胞或DNA可能在身体内被***坏，因此它相当简单，也可很容易理解这个概念的意思。问题是：“我们要做什么”我要回到我们一开始所提醒的，营养，这是一个重要的因素，但是精油是否可以做些什么？
现在已有非常多的研究，贾斯汀谈到精油可以保护DNA，有些研究谈到精油如何保护DNA。其他甚至谈到在修复的程序中，任何刺激逆转DNA的***伤，因此拥有此二种特性是非常重要的。我要很快地谈谈，如果可以，我们要谈谈基于此研究发展处理的新配方，那是根据大量现存的研究，谈到精油在此方面的功效，专门针对细胞的相互作用。
你们知道我真得很感激吗？希尔博士，对于你刚刚所提到的这是来自各种机构和大学有关精油功效的临床文件资料，并不是我说的，你说的，多特瑞说的，而是第三方临床实际证实精油的功效。这是精油正在进行的研究重点，以及为何当我们制定产品或者精油时，我们有两种验证的方法。一个是我们自己的亲身体验，另一个当然是科学论述。
所以，我们的产品简历在坚固的基础上，确实许多人都非常喜欢，且对我们的新产品有许多正面的结果。这项新产品就是DDR，它有某些独特的特性，一个是为何你可在标签上看到，这是细胞复方精油。
在此补充品中的精油，对于细胞目标具有专门及专一性。因此，让我们特别谈谈此产品中所含的精油，以及为何我们每天都要使用它，我将它分成三个特别，当我们研发此产品时，这是我们选择思考它的方式。我们真正需要做两件事，我们尝试针对DNA一个保护程序，在无法修复的情况下，我们需要利用此事实。
记得我们所说的，我们了解精油很棒的就是，它们可以区隔健康和不健康的细胞，也因此，我们可以利用这点，我们可以刺激细胞凋亡。其为身体对无法修复的受***细胞，让细胞***的自然反应，我们可以透过精油来支援这个功能，最后我们要如何消除外在及内在的氧化压力来源呢？
我们知道精油具有高抗氧化能力，我们在此列出几种拥有此项功能的精油。因此，让我们谈谈首要的事，那就是精油是如何防止DNA受***？我确认这是每个人都想知道答案的问题，我希望可以为你们解答，我们之所以会一直谈到他们可以做到的事实，都是透过研究结果明确无误所展现的事实，但是我们不是常常了解其实际过程及在哪一处发生。
但是透过研究，我们的确知道，进行或产生此种类型反应的精油，是乳香、百里香和柠檬草精油。我们知道，就其个别的特性，都显示可以预防DNA的***伤。它们可以提供保护。此外我们提到有一种区隔模式来诱导细胞凋亡。
现在我要提到一个有关柠檬草的例子，因为研究显示柠檬草不只可以预防***伤，研究也谈到他在细胞受***时，可以诱发细胞凋亡的能力，这是我们所谓在不同过程中区隔的一个很好的例子，我希望我可以解释得更详细，我有一些理论可以说明，或不同健康状态阶段所呈现的细胞，将来会有更多研究，让我们了解得更清楚。
但是我们的确知道，柠檬草、丁香和绿花白千层可以在细胞受***时，当细胞需要在系统中被消灭，它们可以诱发细胞的凋亡。我们也知道，例如，丁香可以破坏细胞膜，当此种情况发生时，细胞将凋亡减弱，最后氧化压力。
现在我们也可以把丁香放在这一类别中，因为我们知道丁香有最高最高等级的抗氧化能力。我相信它比已发现的任何其他物质更高，对吗？它的确是，但是我们知道柑橘和夏季香薄荷可产生绝对相同的效果。
现在我们的许多听众可能对夏季香薄荷不太熟悉，因此我将它留待氧化压力时再谈，他们可能也对绿花白千层不熟悉，但是如果我们用更常见的名称，白千层(Melaleucaquinquenervia)可帮助他们更清楚了解什么是绿花白千层。所以它是来自茶树家族。
我真的对DDR感到很兴奋，贾斯汀，因为这是代表个人开始预防模式的机会，以此模式，如果我们的确有这些与我们自己健康有关的因素，成为一种风险，那么我们或许可以用DDR。它可协助降低有关的风险，也绝对可以减低这些情况，所以我真的对DDR感到兴奋，贾斯汀。
因为这是代表个人开始以预防模式的机会，我相信每个人都应考虑每天使用它，我们也让每个人都容易得到。
让我们谈谈什么是健康，健康不是指我们不要暴露在不想要的环境中，那不是健康的意思，健康代表我们的身体能够发展处能恢复力，来抵抗那些凌辱及猛烈攻击的灵活性，。重点不是其为何发生，更重要的是如何协助身体恢复。因此我们要采取健康的生活形态。我们可以做一些事情来降低我们的风险，但是我们仍然会有风险。
因此我喜欢你所描述的，也许像是瓶装的保险，但我认为健康是牵涉我们今天做了什么和没有做什么。就我来说，这样做真的很有意义，我也建议人们强烈考虑每天固定使用这项精油，。所以，我从本产品所得到的一个问题。
我们要在此结束，因为时间到了，建议最后的使用方式是和餐食一起使用，还是不要呢？我真得不认为这个很重要，但是我想，大多数人对与餐食一起使用产品有更好的体验。因为其输送系统，你应该不会有任何消化系统问题产生。请和膳食一起使用比较保险，让事情更简单些。
我喜欢的另一件事是更为基本的事情，当我想到时，我记得要使用，我应该不会忘记今天要吃饭，因此我养成和我的三餐其中一餐一起使用的习惯。
你有时会有那个问题，如果我和我的其中一餐一起使用，我想那是很棒的方式。所以，我的建议是贾斯汀，去学习更多有关DDR的事。现在，随着时间过去，我要分享更多的资料，确实也有许多有关本产品的书面资料，但是如果有人勇于挑战体验本产品，我相信他们不会失望。
我强烈感觉到，自从它上市以来，给它一点时间渗透到市场，让人们知道它是什么，它可做什么，它将成为我们的前五大产品之一。我相信这是真的，因为人们会积极证明的效果。我喜欢精油这点，我们不需要预先定义它能为我们做什么。甚至，我已经给你一些很好的指标，让你知道为何它确实很值得。
我无法想象为何有人不想去用它，不管其情况如何。所以，我很期待将来为各位所带来的益处，我期待分享更多资料，并倾听各位在开始使用本产品的所有经验。
感谢欣霖老师的文字整理！
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新靶点DDR1：实体肿瘤的“双刃剑”
“新起点，再出发”——生物医*小编与您共同关注生物制*行业热点。
截至目前，肿瘤治疗正处于从传统手术、放疗、化疗、分子靶向治疗、细胞免疫治疗、协同治疗等不断优化创新的新时代。在不断发展的免疫治疗革命性浪潮中，基于免疫细胞的治疗是目前肿瘤治疗中最热门、最前沿的研究领域之一。在这种情况下，寻找一种特异性强、敏感性高的新的实体瘤靶点是细胞免疫治疗优化治疗癌症的关键部分。
DDR结构和正常功能
DDR是在20世纪90年代发现的一种胶原激活RTK，DDR2仅有一种亚型。DDR的分子结构由细胞内激酶结构域、跨膜结构域和细胞外结构域组成。DDR与胶原（细胞外基质中最丰富的蛋白之一）结合，并刺激DDR磷酸化以激活激酶活性。
图1.DDR1和DDR2的结构和亚型
DDR1在人组织中的表达谱
在单细胞水平上，DDR1主要表达在气道上皮细胞-粘膜上，DDR1表达在免疫细胞中不分布。
图2.DDR1在人单细胞中的分布
实体瘤组织由实质和间质组成。其中肿瘤实质主要由组织特异性肿瘤细胞组成。除肿瘤细胞外，组成TME的另一个组分是基质。DDR1与肿瘤细胞的关系包括肿瘤细胞增殖、分化、迁移、侵袭、细胞间黏附、上皮间质转化、凋亡、能量代谢等，而DDR1与肿瘤微环境的关系包括免疫细胞、间质细胞、血管、淋巴管、胶原等。
在组织形态发生方面，先前的乳腺导管形态发生研究发现，过表达DDR1a和DDR1b的细胞在胶原凝胶中形成较短的小管和较少的分支。除DDR1在乳腺癌发生中的关键作用外，一项研究发现，在胰腺导管腺癌中，与对照组相比，DDR1-/-模型小鼠的腺泡细胞脱落增加，纤维性胶原沉积增加，以维持组织稳态。
在肿瘤细胞生成中，在未分化的人甲状腺癌细胞中评估DDR1对IGF-2/IR-A环和细胞分化的影响，发现DDR1沉默或下调导致IR-A和IGF-2表达显著降低，同时，分化标志物（NIS、Tg、TSH、TPO）升高。相反，DDR1或其激酶失活变体K618ADDR1诱导的变化表明干细胞样表型的低分化和过表达。
在癌细胞增殖方面，DDR1影响癌细胞增殖的信号通路是不同的。近年来新出现的数据表明，DDR1可影响肿瘤细胞的侵袭和迁移能力。
靶向DDR1的*物
DDR1可能是肿瘤免疫治疗的新靶点之一。因此，了解未来以DDR1为靶点的全球*物和抗体的发展现状，对临床治疗具有重要意义。大多数靶向DDR1的*物治疗领域在肿瘤学领域，靶向DDR1的8项全球*物临床试验中有4项是在实体瘤中进行的。这些研究都反映了靶向DDR1的*物和抗体的开发正在加速，这些*物和抗体可能为肿瘤患者带来新的希望。
表1.针对DDR1的全球*物研发
表2：靶向DDR1的抗体的开发
随着人工智能的飞速发展和深度学习，越来越多的DDR1激酶抑制剂被快速鉴定出来，这将大大促进DDR1激酶抑制剂在实体瘤中发挥更大的作用。此外，之前的一项研究发现抗DDR1单抗可以抑制实体瘤的免疫排斥反应，为肿瘤免疫基质治疗开辟了一条新的途径。除了上述针对DDR1的*物和抗体外，此前已有大量研究证实CAR-T细胞已经完全改变了血液系统***性肿瘤的治疗格*，但CAR-T细胞在实体瘤的治疗方面仍面临诸多挑战。其中寻找高特异性的肿瘤抗原是克服上述挑战的策略之一。在此，基于DDR1在实体瘤发生发展中的独特作用以及CAR-T细胞在实体瘤治疗中所面临的挑战，未来我们可以通过释放细胞***性因子来杀死癌细胞，制备靶向DDR1的CAR-T细胞，而开发靶向DDR1的CAR-T细胞治疗实体瘤将是一项非常有趣且具有挑战性的任务。基于DDR1在肿瘤中的独特作用，很可能发挥强大的抗肿瘤作用。
图：靶向DDR1-CAR-T细胞杀死癌细胞
结论
综上所述，新靶点DDR1是实体肿瘤的“双刃剑”。因其与实体瘤的发病及预后密切相关。此外，随着人工智能和大数据的快速发展，针对DDR1的*物正在迅速被发现，并逐渐走向临床，这可能对实体瘤的治疗产生变革性的影响。因此，我们有理由相信，新靶点DDR1基因将在近期有力地推动实体瘤的治疗。
TianY,BaiF,ZhangD.NewtargetDDR1:A"double-edgedsword"insolidtumors.BiochimBiophysActaRevCancer.2022Nov7;1878(1):188829.doi:10.1016/j.bbcan.2022.188829.Epubaheadofprint.PMID:36356724
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